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Rôle de l'insuline, de GLUT4 et du glucagon dans la régulation de la glycolyse |
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La contraction et l'insuline sont les stimuli majeurs qui activent le transport du glucose dans les muscles squelettiques. La mobilisation du glucose par les muscles squelettiques représente environ 70% du glucose prélevé au sérum. Ce processus est donc extrêmement important dans l'homéostasie du glucose. L'aptitude à transporter le glucose au travers de la membrane plasmique est une caractéristique commune à quasiment tous les types de cellules, de la simple bactérie à la cellule neuronale hautement spécialisée. Le transport facilité de sucres est assuré par des membres de la famille des transporteurs GLUT qui forment un pore au travers de la membrane par lequel les sucres peuvent entrer/sortir par diffusion passive, c'est-à-dire indépendamment de l'énergie. |
Dans une cellule non stimulée ou quand la concentration en insuline est faible, le transporteur insulino-dépendant du glucose GLUT4 ("glucose transporter 4" - gène : SLC2A4) est localisé dans des vésicules de stockage des cellules hépatiques et musculaires. Ces vésicules doivent fusionner avec la membrane plasmique avant que le glucose ne pénètre dans la cellule. |
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Quand le niveau de glucose circulant est élevé, l'insuline est libérée par les ilots de Langerhans et elle facilite la mobilisation du glucose via une augmentation de la synthèse et de la translocation de GLUT4 des compartiments endosomiques vers la membrane plasmique. L'absorption du glucose augmente. |
| Source : "Cell Signaling" |
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Source : Sakamoto & Holman (2008) |
| A la surface de la cellule, GLUT4 facilite la diffusion du glucose dans le sens de son gradient de concentration dans les cellules du foie et du muscle.
Une fois dans les cellules, le glucose est rapidement phosphorylé par la glucokinase dans le foie et par l'hexokinase dans les autres tissus pour former le glucose-6-phosphate qui alimente la glycolyse ou qui est polymerisé en glycogène. Le glucose-6-phosphate ne peut pas rétro-diffuser à l'extérieur des cellules, ce qui maintient aussi le gradient de concentration du glucose libre pour qu'il puisse diffuser passivement dans les cellules. |
| Voir une belle animation. |
Structure de GLUT4 GLUT4 (Uniprot : P14672) est l'une des nombreuses isoformes qui constituent une famille de 14 transporteurs d'hexoses chez l'homme (GLUT1 à GLUT12, GLUT14, et HMIT) subdivisés en 3 classes. La chaîne polypeptidique de GLUT4 contient 509 acides aminés qui forment 12 hélices transmembranaires. Le domaine N-terminal contient les hélices I à VI et le domaine C-terminal contient les hélices VII à XII. Ces 2 régions forment un pseudo-axe de symmétrie autour d'un tunnel central polaire qui laisse entrer/sortir le glucose. Ce tunnel de nature amphipathique semble formé par les hélices 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10 et 11. |
Les séquences des domaines cytoplasmiques N-terminal et C-terminal sont particulières et expliquent en grande partie l'aptitude au traffic transmembranaire de ce transporteur.
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Source : Huang & Czech (2007) |
Ces motifs dirigent probablement les aspects cinétiques de l'endocytose et de l'exocytose dans un systéme continu de traffic de recyclage. Les deux leucines et les motifs acides du domaine C-terminal sont trouvés également dans une aminopeptidase ("insulin-regulated aminopeptidase" - IRAP) qui, de manière semblable dans les adipocytes, est séquestrée dans des membranes intracellulaires enrichies en GLUT4 et sujette à l'action de l'insuline. |
Convergence des voies de signalisation initiées par l'insuline et par l'exercice conduisant à la translocation de GLUT4 La signalisation de l'insuline via la voie PI3-kinase (PI3K) et la contraction du muscle via un rapport élevé AMP/ATP et une concentration intracellulaire élevée de Ca2+ conduit à l'activation de protèines kinases qui agissent en aval : la CaM kinase II, Akt, des protéines kinases C isoformes λ et ζ, la protéine kinase activée par l'AMP. |
Ces protèines kinases phosphorylent des effecteurs qui modulent les étapes de la voie du traffic de GLUT4. AS160 est l'un de ces effecteurs qui régule négativement l'une des étapes précoces de l'exocytose de GLUT4. La régulation négative de ces voies par les acides gras, les cytokines et la réponse au stress du réticulum endoplasmique sont observées dans l'obésité et les diabètes, ce qui contribue à la résistance à l'insuline. |
Source : Huang & Czech (2007) |
Les lignes pointillées impliquent des voies hypothètiques non encore mises en évidence expérimentalement. |
Effets de l'insuline Puisque le glucose pénètre dans le muscle et le tissu adipeux par l'intermédiaire du transporteur GLUT4 qui est contrôlé par l'insuline, une carence en insuline (diabète insulino dépendant) a pour conséquence une élévation de la concentration du glucose sanguin.
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Régulation de la phosphofructokinase-2/fructose 2,6-bisphosphatase-2 (PFK-2/FBPase-2) par le glucagon Dans le foie, la PFK-2 est sous le contrôle du glucagon, une hormone produite par le pancréas quand le taux de glucose sanguin baisse. Quand la concentration du glucagon augmente, la protéine kinase AMP cyclique dépendante (PKA) phosphoryle une sérine ou une thréonine de la [PFK-2 / FBPase-2]. Exemples : foie de rat : Ser 32 - coeur de boeuf : Ser 84 - levure : Thr 157. La déphosphorylation est catalysée par la protéine phosphatase 2A xylulose-5-phosphate-dépendante qui est activée par le glucose.
La phosphorylation :
Il en résulte une baisse de concentration du fructose 2,6-bisphosphate et la phosphofructokinase-1 de la glycolyse est moins activée. En conséquence, la glycolyse est ralentie quand la concentration du glucagon augmente après une baisse du taux de glucose sanguin. |
La diminution d'insuline augmente les effets du glucagon
Les changements du métabolisme induits par le glucagon favorisent la néoglucogénèse en défaveur de la glycolyse et entraînent une hyperglycémie. |
| Liens Internet et références bibliographiques |
| Huang & Czech (2007) "The GLUT4 Glucose Transporter" Cell Metab. 5, 237 - 252 | Article |
| Mohan et al. (2010) "Molecular Dynamics Simulation Studies of GLUT4: Substrate-Free and Substrate-Induced Dynamics and ATP-Mediated Glucose Transport Inhibition" PLoS ONE 5, e14217 | |
Sakamoto & Holman (2008) "Emerging role for AS160/TBC1D4 and TBC1D1 in the regulation of GLUT4 traffic" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295, E29 - 37 Stöckli et al. (2008) "Regulation of Glucose Transporter 4 Translocation by the Rab Guanosine Triphosphatase-Activating Protein AS160/TBC1D4: Role of Phosphorylation and Membrane Association" Mol. Endocrinol. 22, 2703 - 2715 Sheena et al. (2011) "Elucidation of the Glucose Transport Pathway in Glucose Transporter 4 via Steered Molecular Dynamics Simulations" PLoS ONE 6, e25747 |
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Une belle animation de la cascade de signalisation qui mène à la fusion vésicule - membrane. |
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