Toute cellule est le siège de milliers de réactions chimiques qui mettent également en jeu des transferts de matière et/ou d'énergie.

Cet ensemble de réactions biochimiques s'appelle le métabolisme.

Les réactions forment un réseau de voies métaboliques le long desquelles les molécules, que l'on appelle des métabolites, sont transformées.

Le schéma ci-contre illustre l'interdépendance des voies métaboliques.

Chaque point est un métabolite : une molécule biologique synthétisée lors d'une réaction biochimique précise.

Les traits qui relient les points sont les réactions biochimiques.

Chaque métabolite est issu d'un (ou plusieurs) précurseur(s) et est le précurseur d'un (ou plusieurs) métabolite(s).

Bien que la plupart des cellules (organismes) possède le même ensemble de voies métaboliques de base (exemple typique : la glycolyse), les cellules (organismes) peuvent se distinguer par des voies métaboliques qui leur sont propres.

Cette spécialisation est liée : au mode de vie, à la compartimentation sub-cellulaire, aux sources d'énergie et de carbone.

La classification basée sur les sources d'énergie définit 2 groupes majeurs d'organsimes :

• les phototrophes qui utilisent l'énergie lumineuse du soleil et qui la convertissent en une énergie chimique sous forme de molécules organiques complexes.

• les chimiotrophes qui utilisent ces molécules organiques comme source d'énergie en les dégradant par oxydation et qui refournissent des molécules simples aux phototrophes.

• Les chimiotrophes peuvent aussi utiliser comme source d'énergie des substances inorganiques oxydables comme le Fe²⁺, NO₂^-, NH₄⁺ ou des formes élémentaires de soufre.

La classification basée sur les sources de carbone définit 2 autres groupes majeurs d'organsimes :

• les autotrophes qui utilisent le dioxide de carbone comme seule source.

• les hétérotrophes qui utilisent une forme organique du carbone (par exemple, le glucose) afin de synthétiser d'autres composés carbonés qui lui sont essentiels.

• les 2 principaux "réservoirs" de carbone sont le CO₂ atmosphérique et le carbone constitutfs des êtres vivants.

En conséquence, tout organisme appartient à l'un des 4 groupes : photo-autotrophes, photo-hétérotrophes, chimio-autotrophes, chimio-hétérotrophes.

Cette énergie initiale sert à la photosynthèse, au cours de laquelle le CO₂ et l'eau se combinent (réaction de réduction) pour former des glucides.

Puis, chez les organismes aérobies, ces glucides sont oxydés pour reformer de l'eau et du CO₂ au cours de la respiration.

De tels processus (photosynthèse et respiration) :

• transforment une partie de l'énergie lumineuse initiale : l'énergie libre de Gibbs associée à certaines réactions de ces deux processus.

• en une forme d'énergie chimique, qui est seule utilisable par la cellule pour effectuer ses divers travaux : l'adénosine triphosphate ou ATP.

Ensemble des voies métaboliques qui :

• utilisent l'énergie chimique (ATP) générée par les processus cataboliques
• pour la synthèse des macromolécules biologiques complexes : protéines, acides nucléiques, polysaccharides, lipides, ...
• à partir de molécules de structures simples : acides aminés, nucléotides, oses simples, glycérol et acides gras, ...
• ou à partir de "matériaux de construction" élémentaires : CO₂ et H₂O

Ensemble des voies métaboliques qui :

• dégradent les macromolécules biologiques complexes en molécules de structures simples élémentaires
• pour finir par l'oxydation complète "matériaux de construction" élémentaires, CO₂ et H₂O.
• contribuent ou aboutissent à la synthèse d'ATP

Exemples :

• la photosynthèse dans les chloroplastes
• la synthèse des protéines à partir d'acides aminés
• la néoglucogenèse
• la voie des pentoses phosphates
• le cycle du glyoxylate

Exemples (figure ci-dessous) :

• la glycolyse
• la transformation du pyruvate en acétyl-CoA
• le cycle de Krebs
• l'hélice de Lynen
• les navettes
• la chaîne respiratoire dans les mitochondries
• les réactions de transamination - désamination
• le cycle de l'urée
• les corps cétoniques

Au cours des processus cataboliques, la partie utile de l'énergie initiale (l'énergie libre de Gibbs) est stockée dans des intermédiaires particuliers qui sont deux coenzymes réduits porteurs d'électrons :

• la nicotinamide adénine dinucléotide (NADH)

• la flavine adénine dinucléotide (FADH2)

Par ailleurs, les voies de dégradation et de biosynthèse qui pourraient être en compétition sont, chez les eucaryotes, souvent localisées dans des compartiments sub-cellulaires distincts.

Exemple : la voie de dégradation oxydative des acides gras est localisée dans la mitochondrie et celle de leur biosynthèse est localisée dans le cytosol.

Toutes les réactions du métabolisme se déroulent à une très grande vitesse, bien supérieure à celles qu'elles auraient isolément dans la nature, grâce à des catalyseurs biologiques : les enzymes. 

La variation d'énergie libre de Gibbs

La variation d'énergie libre de Gibbs, ΔG', mesure la partie de l'énergie d'un système qui produit un travail utile.

• Quand ΔG' est négatif, la réaction se déroule spontanément.
• Quand ΔG' est positif, la réaction ne peut avoir lieu sans un apport d'énergie libre de Gibbs d'une autre réaction qui lui est couplée.
• Quand ΔG' = 0, la réaction ne peut plus effectuer de travail utile : la réaction se déroule à l'équilibre.

La mesure de l'énergie libre de Gibbs nécessite de définir un état standard. Les conditions standard pour les biochimistes sont pH = 7, donc une concentration [H⁺] de 10^-7 M.

La variation d'énergie libre de Gibbs standard est désignée par ΔG°'.

Variation d'énergie libre de Gibbs et constante d'équilibre

Pour une réaction quelconque :               A + B <===> C + D

                                                                                           [C]_φ  . [D]_φ
ΔG'_réaction     =            ΔG°'_réaction        +    RT Ln  ( --------------------- )
                                                                                           [A]_φ  . [B]_φ

Equivalent à :             ΔG'_réaction     =            ΔG°'_réaction       +    RT Ln  (rapport des concentrations dans la cellule)

A l'équilibre, ΔG' = 0 :

                                                                                         [C]_éq  . [D]_éq
Alors :                            ΔG°'_réaction   =   - RT Ln  ( ----------------------- )   =   - RT Ln  K_éq
                                                                                         [A]_éq  . [B]_éq

• [A]_φ est la concentration du métabolite dans la cellule ou concentration physiologique (indice _φ) 

• R est la constante des gaz parfaits

• T la température absolue 

Couplage des réactions biochimiques

L'énergie libre de Gibbs libérée par une réaction dont ΔG' est très négative peut-être utilisée pour qu'une réaction dont ΔG' est positive se déroule.

On parle alors de couplage des réactions.

Rôle et structure de l'ATP

L'ATP joue donc un rôle central dans le métabolisme cellulaire :

• c'est le composé à haut potentiel énergétique le plus abondant dans la cellule.

• l'hydrolyse des composés à potentiel plus énergétique que celui de l'ATP sert la plupart du temps à la synthèse de l'ATP.

• c'est l'énergie libre de Gibbs libérée lors de l'hydrolyse de l'ATP qui est utlisée pour les différents travaux cellulaires.

L'ATP est un triphosphate de nucléoside dans lequel :

• une liaison ester phosphate relie le phosphate α à l'oxygène 5' du ribose

• une liaison phosphoanhydride relie les phosphates α et β

• une liaison phosphoanhydride relie les phosphates β et γ

Visualisation de l'ATP au sein de la "RNA editing ligase 1" ("editosome")

Code PDB : 1XDN

Cliquer sur le bouton "ATP" puis sur le bouton batonnet ou sphères.

Pour faire apparaître de multiples fonctions du menu Jmol :

• clic sur "Jmol" (Mac)
• clic droit sur "Jmol" (PC)

L'énergie libre de Gibbs contenue dans l'ATP est transférée au moment où la liaison ester phosphate ou les liaisons phosphoanhydrides sont hydrolysées.

• l'hydrolyse de la liaison ester phosphate libère : ΔG°' = - 3,5 kcal.mol^-1

• l'hydrolyse de chacune des 2 liaisons phosphoanhydride libère : ΔG°' = - 7,3 kcal.mol^-1

Exemples d'autres composés à haut potentiel énergétique

Ces molécules constituent une forme d'énergie universelle.

Leur énergie chimique est contenue dans les électrons qu'elles portent à l'état réduit.

Cette énergie est libérée lors de leur réoxydation et elle sert à la formation d'un gradient de protons utilisé pour la synthèse d'ATP .

La nicotinamide adéninine dinucléotide contient la nicotinamide qui est l'amide de l'acide nicotinique.

A cours de la réduction du coenzyme, le groupe nicotinamide capte un proton et un ion hydrure H⁺ d'un substrat qui est déshydrogéné :

NAD⁺ + 2H⁺ +2 e^- <===> NADH + H⁺

Quelques éléments de la régulation du métabolisme

L'environnement des organismes et des cellules change en permanence.

Les réactions du métabolisme doivent donc être finement régulées pour :

• maintenir le plus possible des conditions de vie constantes (homéostasie)
• qu'un organisme ou une cellule interagissent avec leur environnement
• répondre à des signaux intrinsèques ou extrinsèques

Il existe divers modes de régulation du métabolisme.

1. Les réactions irréversibles du point de vue énergétique.

De cette relation, il ressort un concept primordial : c'est la concentration physiologique des métabolites qui régit la variation d'énergie libre d'une réaction, donc sa spontanéité, donc le sens dans lequel elle se déroule.

Réactions réversibles :

• Les réactions biochimiques pour lesquelles le rapport des concentrations physiologiques des métabolites est proche du rapport des concentrations à l'équilibre, sont dites se dérouler au voisinage de l'équilibre. Ces réactions sont donc facilement réversibles.

• Pour ces réactions, la moindre tendance à s'éloigner d'un état proche de l'équilibre est immédiatement rétablie par le très haut pouvoir de catalyse des enzymes qui les contrôlent.

Réactions irréversibles :

• Les réactions pour lesquelles ce n'est pas le cas sont des réactions métaboliquement irréversibles qui se caractérisent par des valeurs de ΔG' très négatives.

• Les réactions irréversibles régulent les voies métaboliques. En d'autres termes, elles en sont les points de contrôle.

• Elles sont catalysées par des enzymes qui sont en quantités limitées dans la cellule.

• L'expression des gènes qui codent ces enzymes est soumise à des mécanismes de régulation extrêmement fins.

• Ces enzymes ont des propriétés catalytiques particulières et sont le plus souvent des enzymes à régulation dite allostérique (par opposition aux enzymes dites Michaéliennes).

• Les réactants ou les produits de ces réactions sont souvent des métabolites qui régulent l'activité d'enzymes qui catalysent d'autres réactions en aval ou en amont. Ces métabolites sont appelés effecteurs de l'activité enzymatique.

Cette dernière caractéristique explique aussi pourquoi les réactions réversibles ne peuvent pas constituer des points de contrôle du métabolisme : l'activité des enzymes qui catalysent les réactions réversibles n'est pas modulable par des effecteurs. 

2. La quantité d'enzymes synthétisées

Les enzymes catalysent les réactions biochimiques : le contrôle de la quantité d'enzymes synthétisées est donc un autre moyen de régulation du métabolisme.

Ce contrôle s'exerce de diverses manières :

a. Le niveau de transcription des gènes

Par exemple, au cours de la répression catabolique de l'opéron lactose chez les bactéries, quand la concentration en glucose diminue, le métabolisme du lactose devient nécessaire.

Le signal de carence alimentaire est une augmentation de la concentration de l'AMP cyclique (AMPc). L'AMPc se fixe à la protéine "CAP" ("Catabolite gene Activator Protein").

Ce complexe se lie à l'ADN et augmente l'affinité de l'ARN polymérase pour le promoteur de l'opéron, ce qui se traduit par une augmentation d'un facteur 50 de la transcription de l'opéron lactose.

b. La modulation de l'activité et de la localisation des facteurs de transcription.

La phosphorylation et la déphosphorylation modulent l'activité de certains facteurs de transcription, soit en les activant directement, soit en modifiant leur localisation cellulaire.

Exemple : les MAP kinases ("Mitogen-activated protein kinases") sont impliquées dans des voies de signalisation en réponse à des signaux extracellulaires (facteurs de croissance, cytokines, ultraviolets, agents de stress, ... - figure ci-contre).

Elles régulent un grand nombre d'activités cellulaires, en particulier l'expression des gènes.

En effet, ce sont des sérine/threonine protéines kinases qui phosphorylent certains facteurs de transcription, modifiant ainsi l'activité de ces molécules.

Source : Biocarta

c. La régulation post-transcriptionnelle :

• maturation des ARN messagers primaires (épissage alternatifs et modifications structurales)
• dégradation nucléaire (exosome),
• [transport / séquestration / stockage / dégradation] des ARN matures
• l'interférence ARN (siRNA, miRNA, ...)
• ...

Une étude des transcrits de 10 chromosomes humains a montré que prés de la moitié sont non polyadénylés [poly(A)-] :

• 19,4% sont poly(A)+
• 43,7% sont poly(A)-, c'est-à-dire non polyadénylés
• 36,/9% sont poly(A)+ et poly(A)-

Cheng et al. (2005) "Transcriptional maps of 10 human chromosomes at 5-nucleotide resolution" Science 308, 1149 - 1154

La polyadénylation alternative génère différents transcrits à partir d'un même gène (schéma ci-contre).

Source : D. Gautheret - INSERM ERM206

La polyadénylation chez les procaryotes : voir Sarkar (1997) "Polyadenylation of mRNA in prokaryotes" Annual Rev. Biochem. 66, 173-197

d. La régulation traductionnelle : elle régule la quantité d'ARN messagers traduits en enzymes.

3. L'activité des enzymes

La vitesse de catalyse de chacune des réactions du métabolisme et donc le flux global des voies métaboliques dépendent de l'activité des enzymes.

Il existe diférents mode de régulation de l'activité des enzymes :

• Les modifications post-traductionnelles qui modifient la structure des enzymes. La phosphorylation en est un exemple trés important.
• Les inhibiteurs des enzymes.
• La modulation de l'activité par les effecteurs allostériques. Ces molécules modifient la structure des enzymes.

4. Les signaux extracellulaires

Les signaux extrinsèques jouent un rôle capital dans la régulation du métabolisme.

Les signaux extracellulaires émanent :

• d'hormones, de stimuli divers (photon, molécule odorante, agoniste β-adrénergique, ...), de stress, ...

• d'autres cellules (on recense environ 200 types différents de cellules chez les mammifères). La communication entre cellules, via les contacts qu'elles établissent, joue donc un rôle dans la régulation du métabolisme

Ces signaux sont captés par des récepteurs de différents types :

• soit la molécule signal pénètre dans la cellule pour se lier à un récepteur cytoplasmique
• soit la molécule signal se lie au domaine extracellulaire d'un récepteur transmembranaire.

Il existe divers types de récepteurs membranaires :

• les récepteurs ionotropes qui sont des protéines qui ouvrent des canaux ioniques (exemple : le récepteur de l'acétylcholine)
• les récepteurs métabotropes qui sont couplés à des protéines G
• les récepteurs métabotropes dotés d'une activité enzymatique intrinsèque qui est déclenchée par la fixation du ligand (exemple : le récepteur de l'insuline)

Ensuite, des messagers dits "secondaires" vont relayer le signal jusqu'à la cible intracellulaire via un ensemble d'évènements que l'on appelle la transduction du signal.

Parmi les messagers secondaires, on peut citer : l'AMP cyclique, le calcium, la calmoduline, l'inositol triphosphate, le diacylglycérol, ...

Dans la grande majorité des cas, cette cascade d'évènements de signalisation met en jeu des protéines kinases qui phosphorylent des enzymes. Cette modification post-traductionnelle induit une modification de la structure de ces enzymes qui se traduit par une diminution ou une augmentation de leur activité.

En conséquence, le flux des voies métaboliques est modifié.

KEGG PATHWAY Database