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Les différents récepteurs - Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et les protéines G |
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3. Les récepteurs couplés aux protéines G (récepteurs membranaires métabotropes) 4. Les protéines G 5. Exemples de transduction de signaux par des récepteurs couplés aux protéines G 6. Le récepteur de l'insuline 7. Liens Internet et références bibliographiques |
1. Introduction Toutes les cellules ont mis au point des mécanismes qui leur permettent de percevoir des signaux internes ou provenant de leur environnement et d'y apporter une réponse appropriée. Si les signaux sont extracellulaires, il existe des systèmes de transduction des signaux qui modifie leur nature de sorte que leur sens biologique soit "compris" à l'intérieur de la cellule. Cela implique l'existence de protéines particulières au niveau des membranes : les récepteurs. Pour survivre, les organismes unicellulaires doivent trouver et ingérer leur nourriture tout en évitant les substances toxiques. Les organismes supérieurs doivent répondre à une série de signaux encore plus importante et définir des systèmes de réponse pour :
Exemples de stimuli capables d'activer un récepteur couplé aux protéines G (Source : J.M. Botto)
Dans tous ces cas :
La transduction des signaux se traduit par une série ou cascade de modifications des structures des molécules impliquées dans cette signalisation. Ces évènements ont une incidence sur d'autres processus biologiques ou voies métaboliques. La transduction du signal est extrêmement régulée. |
Exemple d'une cascade d'évènements L'activation des récepteurs couplés aux protéines G entraîne une cascade d'événements (figure ci-contre) telle que :
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Cette cascade d'événements inclut trés souvent la modulation de la concentration intracellulaire de molécules intermédiaires appelées messagers secondaires. Exemples :
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2. Les principaux types de récepteurs |
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A. Les récepteurs membranaires a. Les récepteurs métabotropes Ce sont des protéines membranaires qui, après avoir fixé un ligand, changent de conformation et activent une cascade d'événements intracellulaires. Des récepteurs métabotropes ont été identifiés chez les animaux et les plantes. Il en existe plusieurs classes :
Il existe 3 grands types de récepteurs couplés à une enzyme intrinsèque :
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Ce sont des protéines membranaires qui, après avoir fixé un messager chimique, ouvrent un canal ionique. Il sont généralement caractéristiques d'un ion (Na+, K+, Ca2+, Cl-). Il existe plusieurs classes de récepteurs ionotropes : a. Les récepteurs trimériques activés par l'ATP (récepteurs purinergiques) L’ATP est un nucléotide qui peut être relargué en grandes quantités par des cellules en stress (inflammation, trauma, hypoxie). Dans ce cas, L’ATP est un signal de danger qui indique au système immunitaire que des tissus sont détruits. L’ATP extracellulaire est reconnu par des récepteurs purinergiques dont il existe 2 types :
Les récepteurs ATP2X sont structurés en 3 sous-unités homologues. Chaque sous-unité contient un domaine amino terminal extra-cellulaire, suivi par 2 segments transmembranaires séparés par un domaine extra-cellulaire. |
b. Les récepteurs tetramériques activés par le glutamate Ils sont spécifiques des cations. Ils sont structurés en 4 sous-unités homologues. Chaque sous-unité contient :
Exemple : le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) |
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c. Les récepteurs pentamériques ou "Cys-loop" Ce type de récepteurs constitue une superfamille. Ils sont structurés en 5 sous-unités homologues. Exemple : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (figure ci-contre). Chaque sous-unité contient :
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Source : Karlin A. (2002) |
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Les récepteurs pentamériques ou "Cys-loop" peuvent être :
Figure ci-contre : représentation de la structure quaternaire du récepteur nicotinique de l'acétylcholine dans laquelle on voit :
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Source : Karlin A. (2002) |
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Aller à la base de données "Ligand-Gated Ion Channels Database" - EBI Aller à la base de données "Orientation of Proteins in Membranes - OPM" - EBI Voir la définition de protéines monotopiques (interaction avec une face de la membrane) |
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a. Rôle Ce sont des protéines actives dans le noyau qui relaient des signaux hormonaux qui modulent l'expression des gènes. Il en existe plus de 150 repertoriés, dont plus de 50 chez l'homme. Un grand nombre de ces récepteurs ont avant tout un rôle de facteurs de transcription. Pour certains, leur activité est induite par un ligand (hormones stéroïdes dérivées du cholestérol, lipides intracellulaires, vitamine D ...), d'autres n'ont pas de ligand identifié. Ces récepteurs agissent en trans : ils induisent l'expression de gènes codant des protéines qui à leur tour activent de nombreux autres gènes. Exemples de récepteurs nuléaires : récepteurs aux androgènes, aux oestrogènes, aux glucocorticoïdes, à la progestérone, aux hormones thyroïdiennes. Certains récepteurs nuléaires ont un autre rôle et agissent sur d'autres voies de signalisation intracellulaire. Base de données des récepteurs nucléaires : "NURSA" - The Nuclear Receptor Signaling Atlas |
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b. Structure des récepteurs nucléaires Ils ont une structure globale conservée. Ils sont constitués de 2 domaines :
Les récepteurs nucléaires peuvent être classés en 4 groupes en fonction du type de dimérisation et des séquences d'ADN reconnues. La région N-terminale (domaine A / B) est la plus variable en ce qui concerne la taille et la séquence en acides aminés. |
Il existe une forte homologie de séquence au sein des domaines DBD et LBD , respectivement. Les domaines AF1 et AF2 sont impliqués dans l'activation de la transcription. Les acides aminés impliqués dans la dimérisation des récepteurs pour leur activité transcriptionnelle, se trouvent dans les domaines C et [E / F]. |
Source : "Activation des récepteurs nucléaires" |
| La séquence en acides aminés appelée signal de localisation nucléaire ("Nuclear Localisation Signal" - NLS) permet au récepteur d'être adressé au noyau et d'y rester. |
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c. Mode d'activation des récepteurs nucléaires Tant que le récepteur n'a pas fixé le ligand, il est dans une conformation inactive car le domaine DBD est bloquée par un complexe protéique inhibiteur. Quand le domaine LBD a fixé le ligand, il change de conformation et l'inhibiteur est relargué. Le domaine DBD est libre et il se fixe sur la séquence d'ADN spécifique HRE, ce qu induit l'activation de la trancription des gènes. |
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Les domaines DBD sont des séquences d'environ 66 à 68 acides aminés, dont 9 cystéines conservées et qui adoptent une structure dite "en doigt de zinc" de type C4 (4 cystéines). Cette structure est très rigide, et impose une topologie spécifique aux domaines DBD, qui permet à une hélice α de se positionner dans le grand sillon de l'ADN. Figure ci-contre : les acides aminés de la "P-box" (cercles noirs) détermine la spécificité de reconnaissance de la séquence d'ADN. Les acides aminés entourés d'un carré sont impliqués dans la dimérisation du récepteur. |
Source : "Activation des récepteurs nucléaires" |
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3. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) Il existe plus de 1000 RCPG. Les séquences codantes de leur gènes représentent plus de 1% du génome ! |
La structure de la grande majorité des RCPG est caractérisée par :
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Source : "Récepteurs couplés aux protéines G" |
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Les principales classes (ou familles) de récepteurs couplés aux protéines G Selon les nomenclatures, on parle de classes ou de familles de RCPG. |
| Classe de RCPG | Famille de RCPG | Exemple de ligands |
| Classe A ("Rhodopsin like receptor family") - ce sont de loin les plus nombreux | ||
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Famille 1 / sous-groupe a | Rétinal, odorant, opiacés, β2-adrénergiques, dopaminergiques, histaminiques |
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Famille 1 / sous-groupe b | bradykinine, angiotensine II, cytokines, thrombine |
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Famille 1 / sous-groupe c | Hormones, glycoprotéiques |
| Classe B ("Secretin like receptor family") | Famille 2 | Calcitonine, sécrétine |
| Classe C ("Metabotropic glutamate/pheromone receptor family") | Famille 3 | Glutamate, acide gamma-aminobutyrique (GABA), calcium, phéromones |
| Familles 4 et 5 | Phéromones / développement embryonnaie | |
Les liens ci-dessus renvoient vers la base de données dédiée aux RCPG - GPCRDB (faire une recherche "Browse" => "Families"). |
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Source : S. Martin |
Source : P. Sarret |
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Aspect bioinformatique Aller à la base de données dédiées aux RCPG : "GPCRDB : Information system for G protein-coupled receptors" "Search" => champs "Protein search" => "Description" => "serotonin". Exercice d'alignement de séquences de la famille des récepteurs de la sérotonine de type 1a :
Tirer des conclusions quant à la nature des acides aminés conservés. Remarques :
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Elles ont été découvertes par Alfred G. Gilman et Martin Rodbell (prix Nobel de médecine 1994). Les protéines G (G pour "Guanine nucleotide binding proteins") participent à la transduction du signal : ce sont des intermédiaires entre les récepteurs d'hormones situés dans la membrane plasmique et les systèmes réactionnels intracellulaires. |
Les protéines G appartiennent aux GTPases. Ce sont des protéines hétérotrimétriques liées à la membrane, constituées de sous-unités alpha (39 - 46 kDa), beta (35 - 39 kDa) et gamma (8 kDa) . Les 3 sous-unités sont liées à la membrane : l'extrémité N-terminale de la sous-unité α et l'extrémité C-terminale de la sous-unité γ sont modifiées par des groupements lipidiques myristoyle et isoprényle. |
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Visualisation de la protéine G hétérotrimèrique complexée au GDP à une résolution de 2,4 Å Code PDB : 1GG2 Remarques :
Pour faire apparaître de multiples fonctions du menu Jmol :
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Les protéines G amplifient le signal :
a. Diversité des sous-unités des protéines G La diversité des protéines G est moindre que celle des RCPG, mais permet de nombreuses combinaisons entre les sous-unités Gα et Gβ, Gγ. Il existe au moins (figure ci-dessous) :
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Les diverses classes de sous unités α :
Voir une revue sur l'action de ces différents types de sous unités et celles des sous-unités [β - γ]. |
Source : S. Martin |
| b. Activation - désactivation des protéines G Quand une hormone se fixe à son récepteur sur la face externe de la membrane plasmique, celui-ci change de conformation (figure ci-dessous). Le récepteur peut alors se fixer à une protéine G (inactive - chargée en GDP) située sur à la face interne de la membrane plasmique. Le GDP est remplacé par le GTP activant ainsi la protéine G. Les sous-unités β et γ forment un complexe libéré de la sous-unité α après l'échange du GDP en GTP. |
Une fois activée, elle se dissocie du récepteur et se fixe à son enzyme cible (effecteur) en l'activant. L'activité phosphatase (dite GTPase) de la sous-unité α hydrolyse le GTP ce qui entraîne la réassociation des sous-unités de la protéine G. La protéine G retrouve sa conformation liant le GDP et est de nouveau inactive. |
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L'activité phosphatase / GTPase des protéines G est faible. Les protéines GAP ("GTPase-Activating Proteins" ou " GTPase-Accelerating Proteins") stimulent l'activité GTPase de la sous-unité α. |
Elles contribuent donc à la terminaison du cycle en accélérant l'hydrolyse du GTP (figure ci-contre). Il existe des petites protéines G monomèriques. Exemples : Ras, Rho, Rab, Ran, Arf, ... Elles sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, le transport, la polarité des cellules pendant leur développement ... Le cycle GDP/GTP des petites protéines G monomèriques est régulé par :
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c. La multiplicité des voies de signalisation 1er facteur : le couplage du récepteur à plusieurs sous-types de protéines G différentes. Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur majeur dans les cellules du systéme nerveux central des mammifères. Son action est médiée par un ensemble de récepteurs métabotropes (8 récepteurs "mGlu" classés en 3 groupes ) et ionotropes ("glutamate-gated ion channels" - NMDA, AMPA, récepteurs kaïnate). Ces récepteurs couplent l'action de protéines G à différents messagers secondaires :
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Source : Hermans & Challiss (2001) |
Figure ci-dessus : les multiples voies de signalisation activées par le récepteur mGlu1a via son con couplage à différents types de protéines G. Légende : AC : adénylate cyclase - cAMP : AMP cyclique - PKA : protéine kinase A - PLC : phospholipase C - InsP3 : inositol 1,4,5-triphosphate - DAG : 1,2-diacylglycérol - PKC : protéine kinase C - MAPK : "mitogen-activated protein kinase" - E.R. : réticulum endoplasmique |
2ème facteur : la possibilité qu'ont les sous-unités [β - γ] d'agir sur des effecteurs différents, après l'activation et la dissociation des sous-unités d'un seul sous-type de protéine G. Les sous-unités β et γ n'ont pas de site catalytique : elles agissent donc comme des modulateurs dans la signalisation liée aux protéines G via des interactions protéine - protéine qu'elles régulent. |
En conséquence, le complexe [β - γ] agit aussi comme une molécule signal. C'est le cas par exemple du récepteur [muscarinique / acétylcholine] impliqué dans l'ouverture des canaux à courant potassique GIRK ("G protein-regulated inward rectifier potassium channel") (figure ci-contre). |
Source : Wettschureck & Offermanns (2005) |
Légende : M2 : récepteur muscarinique; PKA : protéine kinase A; VDCC :"voltage-dependent calcium channel". Autre exemple : le récepteur histaminique impliqué dans l'activation de la phospholipase A2. Voir une liste des cibles des sous-unités [β - γ]. |
d. Les sous-unités [β - γ] 5 gènes codant la sous-unité β et 12 gènes codant la sous-unité γ ont été identifiés chez l'homme et la souris. Il y a une plus grande identité de séquences en acides aminés pour les sous-unités β (80% entre β1 et β4) que pour la sous-unité γ. Ces différentes isoformes de sous-unités β et γ peuvent s'assembler en différentes combinaisons [βxγy]. Figure ci-contre, structure des sous-unités β et γ. Les numéros correspondent aux différents parties des hélices (en rouge : hélice N-terminale de la sous-unité β / en bleu : hélice N-terminale de la sous-unité γ). Structure du dimère β1γ1 : PDB 1TBG |
Source : Wall et al. (1995) |
Les sous-unités β et γ sont des protéines membranaires : l'extrémité C-terminale de la sous-unité γ est isoprénylée par des groupements farnesyle ou géranyle-géranyle liés à une Cys Ainsi modifié, le complexe [β/γ ] est adressé au réticulum endoplasmique où une protéase ("Rasconverting enzyme" - Rce1) hydrolyse les 3 acides aminés C-terminaux de la sous-unité γ. Enfin l'isoprényle cystéine carboxy-méthyl transférase catalyse la carboxy-méthylation de l'acide aminé C-terminal de la sous-unité γ et celle-ci est pleinement modifiée post-traductionnellement. |
| 5. Exemples de transduction de signaux par des récepteurs couplés aux protéines G |
Dans le système de la vision, la rhodopsine (pour les bâtonnets) et 3 opsines distinctes (pour les cônes sensibles aux couleurs) servent de recepteurs pour la lumière. La molécule qui absorbe le photon est le 11-cis-rétinal lié de manière covalente à une lysine dans la 7è hélice trans-membranaire. Le récepteur s'associe à une protéine G appelée transducine (αt1, αt2) qui active la phosphodiéstérase (PDE). Or la PDE hydrolyse le GMP cyclique (GMPc) et la baisse de concentration de GMPc provoque la fermeture d'un canal ionique et l'hyperpolarisation de la cellule. Des mutations affectant les gènes codant pour les opsines conduisent à ne plus pouvoir distinguer les couleurs (daltonisme). |
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Le récepteur β-adrénergique s'associe avec la protéine Gs qui le couple à l'adénylate cyclase (AC). L'AC produit l'AMP cyclique (AMPc) qui exerce ses effets par l'intermédiaire d'une protéine kinase AMPc dépendante.
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Dans le système olfactif, les récepteurs des odeurs s'associent à une unique protéine G appelée Golf. Cette protéine G couple le récepteur à une forme d'adénylate cyclase propre aux neurones olfactifs. La formation d'AMPc ouvre un canal ionique Na+ - K+. |
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a. Généralités Il a été découvert dans les années 70 [Freychet et al. (1971) Proc Natl Acad Sci U S A 68, 1833]. Il fait partie de la famille des récepteurs à récepteurs à activité tyrosine kinase, famille subdivisée en une vingtaine de classes. Parmi les autres membres de cette famille, on peut citer "insulin-like growth factor receptor" (IGF1R) et "insulin receptor related receptor" (IRR). Figure ci-contre : "INSR" = récepteur de l'insuline. |
Source : "Cell Biology promotion" |
Les récepteurs à activité tyrosine kinase médient le signal perçu en phosphorylant des tyrosines des protéines cibles. Le récepteur de l'insuline joue un rôle central dans l'homéostasie du glucose. Le contenu en récepteur de l'insuline est variable. Le niveau d'expression le plus élevé est trouvé dans les cellules impliquées dans le métabolisme du glucose, des lipides et des protéines sous contrôle de l'insuline : les tissus adipeux, les muscles squelettiques et le foie. b. Maturation du récepteur de l'insuline La forme non maturée, le pré-pro-récépteur, est une séquence linéaire α - β. La séquence signal de 27 acides aminés hydrophobes en position N-terminal de la sous-unité α adresse le pré-pro-récépteur au réticulum endoplasmique au sein duquel le peptide signal est hydrolysé. Le pro-récépteur est ensuite protéolysé par la furine (ou "Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme" - PACE) dans l'appareil de Golgi en deux sous-unités distinctes α et β. Le site de protéolyse est constitué de 4 acides aminés basiques (Arg-Lys-Arg-Arg), après que les deux sous-unités aient été reliées par des ponts disulfure. La furine est une sérine endoprotéase calcium-dépendante de la famille de la subtilisine. Le récepteur de l'insuline est une glycoprotéine sous forme d'un dimère de dimère α2β2 (structure PDB 2DTG). Chaque dimère est constitué d'une sous-unité α (partie N-terminale) et d'une sous-unité β transmembranaire. |
c. Structure du récepteur α2β2 Cette structure est particulièrement complexe (figure ci-contre et description ci-dessous). A gauche : représentation des deux sous-unités α et β en fonction des 22 exons du gène codant le récepteur à l'insuline. L'exon 11 subit un épissage alternatif. A droite : représentation des deux sous-unités α et β sous la forme de modules fonctionnels selon les prédictions de structures secondaires.
Remarque : on trouve d'autres nomenclatures dans la littérature, mais l'ordre est bien évidemment le même. |
Source : De Meyts (2008) |
Les sous-unité α extracellulaires
Les sous-unité β Le domaine transmembranaire (riche en hélice) est suivi par un domaine adjacent à la membrane. Le domaine tyrosine kinase et queue C-terminale sont intracellulaires. Les ponts disulfure
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d. Exemples de voies de signalisation liées au récepteur de l'insuline La fixation de l'insuline sur le récepteur de l'insuline induit une autophosphorylation de plusieurs tyrosines de la sous-unité β intracellulaire : tyrosines 965 et 972 (domaine JM), tyrosines 1158, 1162 et 1163 (domaine TK), tyrosines 1328 et 1334 (domaine C). Cette autophosphorylation induit des changements de conformation qui, à leur tour, induisent l'activation de l'activité tyrosine kinase. Le récepteur de l'insuline peut alors phosphoryler différentes protéines cibles. Bien que liées, l'autophosphorylation et l'activation du domaine tyrosine kinase sont deux aspects distincts du fonctionnement du récepteur de l'insuline : ils peuvent être découplés et sont soumis à différents mécanismes de régulation. |
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Parmi les protéines cibles, on peut citer "insulin receptor substrate" (IRS-1 et IRS-2), "Src homology collagen" (Shc) et APS ("adaptor protein" avec un domaine SH2). L'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline stimule, entre autres, l'activité kinase de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) . L'augmentation rapide de la concentration de l'inositol triphosphorylé (PIP3) déclenche une cascade de Ser/Thr protéines kinases PIP3-dépendantes.
Source : Qiagen Parmi ces dernières, Akt (ou Ser/Thr protéine kinase B) et des isoformes atypiques de la protéine kinase C semblent impliquées dans :
L'existence d'un grand nombre de [Ser/Thr protéines kinases PIP3-dépendantes / insulino-dépendantes] renforce l'hypothèse que différentes voies métaboliques sont nécessaires pour réguler les différentes actions biologiques de l'insuline. La déphosphorylation du récepteur de l'insuline par les protéines tyrosine phosphatases (PTP) est responsible de la désactivation de son activité tyrosine kinase. Exemples de PTP dans le muscle squelettique : les "leukocyte common antigen-related phosphatases" (LAR) et la PTP-1B. |
e. Coopérativité négative de la fixation de l'insuline à son récepteur Selon les études et/ ou les modèles théoriques, 1 ou 2 molécules d'insuline se fixe(nt) par récepteur. La coopérativité négative est l'opposé de la coopérativité : la fixation d'une première molécule de ligand sur un site diminue l'affinité d'une seconde molécule de ligand pour son propre site. La coopérativité négative ramène donc la sensibilité d'une protéine aux variations de concentration de son substrat et/ou effecteur à celle d'une protéine au comportement Michaelien (saturation hyperbolique). En revanche, elle élargit la gamme de concentrations dans laquelle cette protéine va agir en réponse à la fixation de son substrat et/ou effecteur. |
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Par exemple, la cytidine triphosphate (CTP) est à la fois le produit final d'une série de réactions dont le point de départ est catalysé par la carbamyl-phosphate synthétase et un inhibiteur allostérique négatif de cette enzyme. Or cette enzyme est un carrefour à partir duquel un grand nombre de métabolites autres que la CTP sont synthétisés. Il n'est pas concevable qu'une inhibition de cette enzyme par la CTP soit totale, car ce serait au détriment de la synthèse des autres métabolites. La coopérativité négative de la fixation du CTP permet donc que, même en trés large excès, l'inhibition de la carbamyl-phosphate synthétase ne soit pas totale. La coopérativité négative semble liée à certaines protéines qui sont des point de branchement dans le réseau de régulation métabolique : ce concept s'applique à certains couples [ligand - récepteur] comme le couple [insuline - récepteur de l'insuline]. |
| 7. Liens Internet et références bibliographiques |
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Base de données : "GPCRDB: Information system for G protein-coupled receptors (GPCRs)" |
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U. Gether (2000) "Uncovering Molecular Mechanisms Involved in Activation of G Protein-Coupled Receptors" Endocrine Rev. 21,90 - 113 Kido et al. (2001) "The Insulin Receptor and Its Cellular Targets" J. Clin. Endocrin. Metab. 86, 972 J. Cherfils & P. Pacaud (2004) "L'activation des protéines G en 3 dimensions : un pas vers l'inhibition thérapeutique des facteurs d'échange nucléotidique" M/S : médecine sciences 20 De Meyts (2008) "The insulin receptor: a prototype for dimeric, allosteric membrane receptors ?" Trends Biochem. Sci. 33, 376 - 384 |
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"Cell signaling" |
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Koshland & Hamadani (2002) "Proteomics and Models for Enzyme Cooperativity" J. Biol. Chem. 277, 46841 - 46844 Chapitre 34 - "Biochemistry" - 3rd Edition (2005) Reginald H. Garrett & Charles M. Grisham - University of Virginia : "An interactive biochemistry book developped with the support of WWW . Web." Virginia. Ed. Wall et al. (1995) "The structure of the G protein heterotrimer Giα1β1γ2" Cell 83, 1047 - 1058 Prasobh & Manoj (2009) "The Repertoire of Heterotrimeric G Proteins and RGS Proteins in Ciona intestinalis" PLoS ONE 4, e7349 |
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Ensemble de superbes cours (en Français) sur les RCPG et les protéines G |
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Protéine G - Wikipédia Récepteurs - "Phamacorama" "Cell Biology promotion" : Des dizaines de trés beaux schémas de récepteurs avec la description de leur mécanisme. Wettschureck & Offermanns (2005) "Mammalian G Proteins and Their Cell Type Specific Functions" Physiol Rev 85, 1159 - 1204 |
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"Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes" |
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"ADN recombinant" Watson, Gilman, Witkowski & Zoller - (1994) Ed. DeBoeck Université - ISBN : 2-8041-1597-6 REVUE : Hermans and Challiss (2001) "Structural, signalling and regulatory properties of the group I metabotropic glutamate receptors: prototypic family C G-protein-coupled receptors" Biochemical J. 359, 465 - 484 Karlin A. (2002) "Emerging structure of the Nicotinic Acetylcholine receptors" Nature Rev. Neuroscience 3, 102 - 114 |
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| Silva & Marcey : "An introduction to Jmol Scripting" | Site |
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