1. Contacts entre cellules

2. Structure des desmosomes

3. Les cadhérines

4. Les intégrines, tétraspanines et β-caténines

5. Les sélectines

6. Liens Internet et références bibliographiques

Les tissus sont constitués de cellules qui adhèrent entre elles ainsi qu'à la matrice extracellulaire qui les entoure. Ces jonctions sont responsables du maintien de l'intégrité structurale des tissus. Ces adhésions cellulaires se font et se défont en quelques minutes.

Les contacts entre cellules sont établis via des assemblages adhésifs de quelques micromètres de long. Selon le type de protéines adhésives, on distingue : les desmosomes (flèche noire figure ci-contre) et les jonctions adhérentes (flèche blanche figure ci-contre).

Un grand nombre de protéines interviennent dans les phénomènes d'adhésion entre cellules : les cadhérines, les intégrines, les immunoglobulines, les sélectines, ...

Source : Stokes (2007)

La base de données "UniProt Knowledgebase" recence plus de 1400 protéines impliquées dans l'adhésion.

Le premier site d'adhésion entre cellules se situe au niveau du domaine extracellulaire de protéines transmembranaires qui appartiennent à la famille des cadhérines.

Du côté intracellulaire des desmosomes se situe une plaque divisée en régions proches de la membrane (ODP, outer dense plaque) et éloignée de la membrane (IDP, inner dense plaque).

Des marquages immunochimiques et la microscopie électronique ont montré que l' ODP contient les domaines extracellulaires des cadhérines et de deux protéines la plakoglobine et la plakophiline.

L'IDP est composée de desmoplakine, qui permet le couplage des sites d'adhésion intercellulaire au réseau des filaments intermédiaires (en vert sur la figure ci-contre) ce qui renforce les sites d'adhésion.

Source : Stokes (2007)

D'autres protéines interviennent dans l'ultra-structure des desmosomes :

• les protéines dites "Armadillo"
• les corneodesmosines (glycoprotéines sécrétées)
• la protéine membranaire Perp

Les traits rouges sont les membranes des 2 cellules en contact.

• ODP : environ 18,5 nm
• IDP : environ 37,5 nm
• IF : filaments intermédiaires
• ribo : ribosomes

Source : Stokes (2007)

Les cadhérines sont des protéines transmembranaires impliquées dans l'adhésion entre cellules. On trouve les cadhérines depuis l'amibe jusqu'aux mammifères.

Leur fixation est généralement homophilique dans les jonctions adhérentes : une cadhérine d'un type s'associe à une cadhérine du même type d'une cellule adjacente.

Les cadhérines constituent une famille multigénique :

• les cadhérines "classiques"
• les desmogléines
• les desmocollines
• les protocadhérines
• les cadhérines atypiques : les CNR, les FAT-like, les "seven-pass transmembrane cadherins", la Ret tyrosine kinase.

Source : Morishita & Yagi (2007)

L'association entre cadhérines est dépendante du calcium puisque les interactions entre domaines sont rigidifiées par des sites de fixation du calcium.

Les cadhérines classiques (type I) ont un tryptophane conservé en position 2. Ce tryptophane est crucial pour l'association entre cadhérines et donc pour l'adhésion entre cellules. (Voir le mécanisme ci-dessous)

Les cadhérines de type II ont un plus petit pro-domaine et deux tryptophanes conservés (en position 2 et 4).

Les cadhérines de type I et II sont reliées à l'actine du cytosquelette.

Les cadhérines desmosomales (desmocollines et desmogleines) sont semblables aux cadhérines de type I mais ont une région cytoplasmique distincte reliée au filament intermédiaire (IF).

La cadhérine tronquée (T-cadhérine) est une cadhérine de type I qui ne possède pas de fragment transmembranaire ni le tryptophane conservé en position 2. A l'inverse elle a une ancre GPI.

Les E-cadhérines sont des glycoprotéines qui forment, avec les caténines, les jonctions adhérentes dans les cellules épithéliales normales.

Modèle du mécanisme d'interaction des cadhérines de type I

La figure ci-contre montre les interactions entre l'extrémité N-terminale d'une molécule de cadhérine A (Mol A en magenta) et la poche acceptrice hydrophobe d'une molécule cadhérine B (Mol B en vert) au sein d'un dimère.

Les lignes en pointillé indiquent :

• le pont salin entre le groupement aminé N-terminal de la molécule A (Asp1 - D1) et Glu89 (E 89) de la molécule B
• la liaison hydrogène entre le groupement NεH du tryptophane en position 2 de la molécule A (W2) et le groupe carbonyle de Asp90 (D90) de la molécule B

Source : Parisini et al. (2007)

a. les cadhérines sont synthétisées sous forme de précurseur non-adhésif (PRO-cadhérine ci-dessous) puisqu'il n'y a pas encore l'extrémité N-terminale apte à établir le pont salin avec Glu89 (en bleu, figure ci-dessous).

b. après protéolyse de la pro-séquence N-terminale (par une protéase de la famille des furines ), le "bras" d'adhésion s'ajuste de manière intra-moléculaire dans EC1. L'intercalage du tryptophane en position 2 (en vert) est stabilisée notamment par l'interaction avec Glu89 (E89) et Met92 (M92) et la formation du pont salin (trait rouge) entre Glu89 et le groupement aminé N-terminal.

c. cette configuration "fermée" (CLOSED) est en équilibre avec une configuration "ouverte" (OPEN) au sein de laquelle le "bras" adhésif est dissocié de EC1.

d. les dimères "adhésifs" sont obtenus par des interactions inter-moléculaires comparables à celles établies dans la forme "fermée".

On peut localiser la cadhérine et suivre la dynamique des cellules par la technique de couplage à la protéine fluorescente verte (GFP).

La figure ci-contre montre la croissance des contacts (lignes vertes) entre deux cellules : les cadhérines fluorescentes de la cellule de droite montrent l'évolution des zones adhésives.

Les cadhérines de la cellule de gauche n'ayant pas été marquées, l'étirement des contacts est uniquement visible sur la cellule de droite bien que le phénomène ait lieu sur les deux cellules.

Source : Brevier et al. (2007)

Les intégrines forment une large famille de plusieurs dizaines de protéines (notées α_iβ_j avec i de 1 à 7 et j de 1 à 3).

La fonction de la plupart des intégrines est de médier l'adhésion des cellules à la matrice extra-cellulaire et l'adhésion entre cellules via les cadhérines.

Cependant les intégrines de la famille β2 font exception à cette règle puisqu'elles médient directement l'adhésion des leukocytes aux cellules de l'endothélium.

Par ailleurs, certaines intégrines de la famille β1 pourraient aussi médier l'adhésion cellule - cellule quand elles sont complexées aux tétraspanines (CD9, CD53, CD63, ...). [Voir un tableau]

Les tétraspanines forment une super-famille de glycoprotéines de la surface cellulaire qui possèdent 4 domaines transmembranaires (TM1 - TM4) et 2 domaines extracellulaires (grande et petite boucles extracellulaires, "large and small extracellular loops (LEL and SEL)" - PDB : 1G8Q ). On leur confère un rôle dans de nombreux processus normaux ou pathologiques (différentiation cellulaire, motilité cellulaire, ...).

L'adhésion entre cellules via les cadhérines est renforcée lorsqu'il y a formation de complexes entre les E-cadhérines et les β-caténines (PDB : 1JDH) et que ces complexes s'associent aux molécules d'actine du cytosquelette.

La formation de complexes entre les E-cadhérines et les β-caténines est régulée par la phosphorylation d'une tyrosine des β-caténines.

Le complexe intégrine - tétraspanine à la surface de la cellule engendre un complexe multimoléculaire [intégrine α₃β - CD151 - PKCβII - RACK1 - PTPμ - βcaténine - E-cadhérine].

Source : Chattopadhyay et al. (2003)

Interactions entre l'α-actinine et les microfilaments d'actine F

Dans les celulles du muscle et dans les celulles non - musculaires, l'α-actinine est une protéine d'adhésion qui fixe majoritairement les microfilaments d'actine F et qui relie ces microfilaments directement à des récepteurs d'intégrine.

Le domaine de fixation de l'actine de l'α-actinine-3 du muscle humain est formé de deux sous-domaines consécutifs homologues de la calponine.

Dans la forme native apo de l'α-actinine-3, ces deux sous-domaines sont dans une conformation dite fermée. Seuls des changements de conformation induisant une certaine orientation de ces deux sous-domaines l'un par rapport à l'autre permettent une fixation efficace aux filaments d'actine.

L'aptitude à se fixer à l'actine est régulée par le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate qui se fixe au second sous-domaine homologue de la calponine (Corgan et al., 2004).

Dans ce site, la partie acide gras serait orientée de sorte qu'elle interagirait avec la séquence qui relie le domaine de fixation de l'actine à la première des 4 séquences répétées ressemblant à la spectrine, régulant ainsi la fixation du domaine C-terminal ressemblant à la calmoduline ("EF-hand") à cette séquence de liaison.

5. Les sélectines

La famille des sélectines (E, P et L) fait partie du groupe des lectines animales de type C qui se fixent à l'épitope sialyl-Lewis^x et à d'autres oligosaccharides, notamment l'héparine et le galactosyl - céramide sulfaté.

Cette fixation est calcium-dépendante.

Structure de l'épitope sialyl-Lewis^x :

{α}-D-Neu5Ac-[2->3] - β-D-Gal-[1->4]- [{α}-L-Fuc-(1->3)] -β-D-GlcNAc-O-[CH₂]₈ COO-Me

Code PDB du complexe E-sélectine - épitope : 4KMB

La structure des sélectines est constituée :

• d'un domaine lectine N-terminal
• d'un domaine ressemblant au facteur de croissance de l'épiderme ("epidermal growth factor - EGF)
• d'une sucession de motifs répétés
• d'une région transmembranaire
• d'une courte extrémité C-terminale cytoplasmique

Les P-sélectines sont des protéines d'adhésion multi-domaines à la surface des cellules endothéliales qui interviennent dans la mobilisation des leukocytes au niveau des sites d'inflammation.

"Cell adhesion : proteins involved in the adherence of cells to other cells or to a matrix" : plus de 1400 protéines impliquées dans l'adhésion.

Stokes (2007) "Protocadherin family : diversity, structure, and function" Curr. Opin. Cell Biol. 19, 565 - 571

Franzot et al. (2005) "The crystal structure of the actin binding domain from alpha-actinin in its closed conformation: structural insight into phospholipid regulation of alpha-actinin" J. Mol. Biol. 348, 151 - 65