1. L'adénylate cyclase (EC 4.6.1.1)

2. L'adénosine mono-phophate cyclique (AMPc)

3. Activation des protéines kinases A par l'AMPc (voir une animation)

4. Rôle de l'AMPc dans la répression catabolique

5. Dégradation de l'AMPc par la phosphodiesterase

1. L'adénylate cyclase (ou adénylyl-cyclase) - EC 4.6.1.1

Nom systématique : 3',5'-AMP cyclique synthetase.

Il en existe au moins 9 isoformes.

Elle est localisée dans la membrane des cellules.

Elle contient 12 segments polypeptidiques trans-membranaires et 2 fragments cytoplasmiques catalytiques.

Elle est activée par les sous-unités de la classe G_sα et est inhibée par les sous-unités de la classe G_iα.

Figure ci-contre : structure de l'adénylate cyclase de Rattus norvegicus.

Zhang & Hurley (1997) - Code accès : MMDB 6001 - Code accès : PDB 1AB8

Emplacement de la réaction catalysée par l'adénylate cyclase (EC 4.6.1.1) dans le métabolisme.

En allant sur le site de la base de données KEGG, l'image originale est interactive : en cliquant sur les N° EC ou les noms, on accéde à une multitude d'informations sur les molécules choisies.

2. L'adénosine mono-phophate cyclique (AMPc)

L'adénylate cyclase synthétise l'AMPc (figure ci-contre) selon la réaction : ATP <=> 3',5'-AMP cyclique + PPi

Le groupement phosphate est relié aux carbones 3 et 5 du ribose.

La concentration de l'AMPc est controlée par une balance fine entre sa synthèse par l'adénylate cyclase et sa dégradation en 5'-AMP par une phosphodiestérase (voir la PDE).

La concentration d'AMPc suit ainsi les variations de concentration d'hormone puisque l'AMPc disparait quand l'hormone n'active plus l'adénylate cyclase.

3. Activation des protéines kinases A (PKA) par l'AMPc (voir une animation)

Les PKA sont constituées de 2 sous-unités catalytiques et de 2 sous-unités régulatrices.

Les sous-unités catalytiques phosphorylent les résidus Ser ou Thr présents dans la séquence Arg-Arg-X-Ser/Thr.

L'inhibition des sous-unités catalytiques par les sous-unités régulatrices résulte de l'occupation du site catalytique par un peptide pseudo-substrat Arg-Arg-X-Ala, qui ne peut être phosphorylé (il n'y a pas de groupement hydroxyle sur la cha”ne latérale de l'Ala).

La fixation d'AMPc sur les 2 sites de chaque sous-unité régulatrice de la PKA induit un changement de conformation de ces sous-unités.

Les deux sous-unités catalytiques sont alors relarguées et deviennent actives.

Effet sur la glycogènolyse

Le glucagon est une hormone peptidique de 29 acides aminés sécrétée par le pancréas : elle stimule la lipolyse et la conversion des acides gras libres en cétones et inhibe la synthèse et favorise la dégradation des protéines.

• le glucagon augmente le taux d'AMPc ce qui stimule l'adénylate cyclase.
• celle-ci active la protéine kinase A dépendante de l'AMPc qui à son tour phosphoryle la phosphorylase kinase (glycogènolyse).
• cette dernière active à son tour la glycogène phosphorylase (par phosphorylation).
• la glycogène phosphorylase catalyse enfin la dégradation du glycogène en glucose 1-phosphate.
• le taux de glucose sanguin augmente.

4. Rôle de l'AMPc dans la répression catabolique

La transcription de l'opéron lactose est induite si l'on remplace le glucose par du lactose. Inversement, l'opéron n'est pas transcrit tant que le glucose du milieu n'est pas épuisé : c'est ce que l'on appelle la répression catabolique.

Des mutations dans les gènes codant pour l'adénylate cyclase ou dans le gène codant pour une protéine appelée CAP ("Catabolite gene Activator Protein") abolissent la répression catabolique.

En effet, quand la concentration en glucose diminue, un signal de carence alimentaire est déclenché et se traduit par une augmentation du taux d'AMPc :

• l'AMPc forme un complexe avec la protéine CAP. Ce complexe se lie à l'ADN en amont du site de fixation de l'ARN polymérase

• l'interaction du complexe CAP-AMPc agit comme un inducteur et augmente l'affinité de l'ARN polymérase pour le promoteur de l'opéron

• cette régulation positive augmente d'un facteur 50 la transcription de l'opéron lactose

Source : Raymond Jalouzot

"Régulation de l'expression des gènes"

Il existe de multiples formes de PDE chez les Eucaryotes.

Ces isoenzymes possède un substrat spécifique et une régulation distincte.

Source : V. Lagente et al. - "Potentiels des inhibiteurs de PDE".

Figure ci-contre : structure du domaine catalytique de la phosphodiestérase humaine liée à l'AMP.

K. Y. J. Zhang et al. (2004)

Code accès : MMDB28673 - Code accès : PDB 1TB5

La PDE est inhibée par les méthyl-xanthines comme la caféine ou la théophyline.

L'inhibition empèche la dégradation du second messager et prolonge donc le signal et l'activation des effecteurs.