Régulation de la dégradation du glycogène
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Régulation de la dégradation du glycogène |
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La régulation du métabolisme du glycogène est le prototype de la régulation des sytèmes biochimiques. Les enzymes qui contrôlent ce métabolisme sont aussi celles qui contrôlent d'autres voies métaboliques comme la glycolyse, la synthèse des acides gras, la gluconéogénèse et la synthèse du cholestérol. Le stock intracellulaire de glycogène est utilisé :
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L'α-D-glucose est l'ose principalement utilisé dans la glycolyse et il provient de réserves sous forme :
Le glycogène est constitué :
Les résidus glucose du glycogène sont clivés par la glycogène phosphorylase à partir de l'extrémité non réductrice du glycogène. |
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Puis le glucose 1-phosphate formé est transformé en glucose 6-phosphate. |
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2. Cascades de réactions amenant à la dégradation du glycogène - Voir une splendide animation de la régulation du métabolisme du glycogène (Figure 12.6) |
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La dégradation du glycogène résulte de l'action double de la protéine kinase A dépendante de l'AMP cyclique (AMPc) : Elle est activée par la fixation de l'AMPc. Dans sa forme activée, elle active à son tour la phosphorylase kinase en la phosphorylant. Cette dernière active à son tour la glycogène phosphorylase en la phosphorylant. En parallèle, la protéine kinase A dépendante de l'AMPc inhibe la glycogène synthase en la phosphorylant. |
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| Enzyme | Rôle | Caractéristiques | |||||||||
| glycogène phosphorylase | Catalyse la réaction de l'étape limitante de la dégradation du glycogène |
EC 2.4.1.1 / PDB : 1Z8D / Environ 5 105 Da / Coenzyme : pyridoxal Dans le cytoplasme des cellules du foie : 2 sous-unités identiques / muscle : 4 sous-unités |
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| glycogène synthase | Catalyse la réaction de l'étape limitante de la synthèse du glycogène |
EC 2.4.1.11 / PDB : 2BIS |
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| Ce sont 2 enzymes à formes interconvertibles, lesquelles sont contrôlées par une phosphorylation ou une déphosphorylation de résidus sérine. |
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complexe le calcium libre dans le cytosol protomère intégré à la phosphorylase kinase |
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| protéine phosphatase 1 | Catalyse la déphosphorylation des phosphoprotéines du métabolisme du glycogène | |
| inhibiteur-1 | Inhibe la protéine phosphatase 1 | |
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3. Activation des protéines kinases A par l'AMPc (voir une animation) |
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Les protéines kinases A sont constituées de 2 sous-unités catalytiques et de 2 sous-unités régulatrices. Les sous-unités catalytiques phosphorylent les résidus Ser ou Thr présents dans la séquence Arg-Arg-X-Ser/Thr. L'inhibition des sous-unités catalytiques par les sous-unités régulatrices résulte de l'occupation du site catalytique par un peptide pseudo-substrat Arg-Arg-X-Ala, qui ne peut être phosphorylé (il n'y a pas de groupement hydroxyle sur la chaîne latérale de l'Ala). |
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La fixation d'AMPc (figure ci-contre) sur les 2 sites de chaque sous-unité régulatrice des protéines kinases A induit un changement de conformation de ces sous-unités. Les deux sous-unités catalytiques sont alors relarguées et deviennent actives. |
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Action du glucagon Le glucagon est une hormone peptidique de 29 acides aminés sécrétée par le pancréas : elle stimule la lipolyse et la conversion des acides gras libres en cétones et inhibe la synthèse et favorise la dégradation des protéines. Les seules cellules qui possèdent de nombreux récepteurs du glucagon sont celles du foie. Le glucagon agit donc de façon extrêmement sélective. Le glucagon se lie à un récepteur de glucagon qui active une protéine G appelée GS, constituée de 3 sous-unités. La sous-unité α se fixe à l'adénylate cyclase qui est activée : elle convertit l'ATP en AMPc. L'AMPc se fixe aux sous-unités régulatrices de la protéine kinase A ce qui induit la dissociation des sous-unités catalytiques qui phosphorylent la phosphorylase kinase. Cette dernière active à son tour la glycogène phosphorylase en la phosphorylant. Remarque : la phosphorylase kinase active un grand nombre d'autres protéines. |
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| Voir l'action du glucagon sur la régulation de la glycolyse. |
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4. La phosphorylase kinase - EC 2.7.11.19 (EC 2.7.1.38) Première sérine-thréonine protéine kinase découverte en 1959 par Edwin Krebs et al. |
La phosphorylase kinase est composée de 4 tétramères (16 sous-unités, héxadécamère), chaque tétramère étant constitué de 4 sous-unités distinctes : (αβγδ)4. Sa masse molaire est d'environ 1,3 106 Da. Deux sous-unités (α et β) de régulation portent des résidus sérine qui sont phosphorylés par la protéine kinase A. La sous-unité γ porte le site actif qui catalyse la phosphorylation et l'activation de la glycogène phosphorylase. Elle contient 3 domaines : 1 domaine protéine kinase et 2 domaines de fixation de la calmoduline. |
PDB : 1QL6 |
La sous-unité delta est une calmoduline intrinsèque (protéine de régulation) qui fixe le calcium. Cette fixation du calcium suffit à activer partiellement la phosphorylase kinase. Mais l'activité de cette enzyme n'est maximale que quand elle est phosphorylée et en présence de concentrations élevées de calcium. |
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La fonction principale de l'IP3 est la mobilisation du calcium intracellulaire essentiellement stocké dans le réticulum endoplasmique (RE). Il existe des récepteurs de l'IP3 sur la face cytoplasmique de la membrane du RE. Ces récepteurs sont des homotétramères qui forment un canal qui laisse sortir le Ca2+ dans le cytosol lorsque chaque monomère fixe une molécule d'IP3. Le Ca2+ cytosolique se fixe à la calmoduline (voir plus haut). |
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Le DAG provoque :
La protéine kinase C est activée par la formation d'un complexe quaternaire [protéine kinase C - DAG - phospholipide - Ca2+]. Le phospholipide le plus efficace pour cette activation est la phosphatidyl-sérine. Après activation, la protéine kinase C est transferrée du cytoplasme vers la membrane où elle phosphoryle des protéines sur les résidus sérine et thréonine. |
| Voir l'ensemble de cette cascade de signalisation de manière interactive avec renvoi vers des données de séquences et autres : Site BioCarta |
6. Action de l'adrénaline (dite aussi épinéphrine) L'adrénaline (appelée aussi épinéphrine) est une hormone et un neurotransmetteur. C'est une catécholamine dérivée de la tyrosine [(dihydroxy-3,4 phényl)-1 méthylamino-2 éthanol]. La dernière étape met en jeu la S-adénosylméthionine. L'adrénaline est sécrétée par les glandes surrénales en réponse à des signaux nerveux. L'un de ces effets est d'accélèrer la dégradation du glycogène. Il y a alors une augmentation du taux intracellulaire de glucose 6-phosphate ce qui amène la glycolyse à s'accélérer dans le muscle et induit le foie à libérer plus de glucose dans le sang. |
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Beaucoup de tissus sont sensibles à l'adrénaline. Le récepteur β-adrénergique de l'adrénaline stimule la protéine G appelée GS qui stimule à son tour l'activité de l'adénylate cyclase (formation d'AMPc). L'AMPc accélère la dégradation du glycogène. Cet effet est identique à celui observé par la fixation du glucagon à son récepteur. |
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En revanche, la fixation de l'adrénaline au récepteur α1-adrénergique met en jeu un système de régulation différent qui fait intervenir la phospholipase C. Le diacylglycérol active la protéine kinase C. L'une des cibles de cette protéine kinase C est le récepteur de l'insuline. Celui-ci a peu d'affinité à l'état phosphorylé pour l'insuline.
L'action de l'adrénaline est donc d'atténuer l'effet de l'insuline. L'insuline qui, par ailleurs active la transcription du gène codant la glucokinase. |
| 7. Liens Internet et références bibliographiques |
| Un site extraordinaire avec une multitudes de cours trés bien faits et de nombreuses illustrations : "Biochemistry of Metabolism" | Aller au site |
| Nadeau et al. (2005) "Cryoelectron microscopy reveals new features in the three-dimensional structure of phosphorylase kinase" Protein Science 14, 914 - 920 | Article |
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"Glycogen breakdown (glycogenolysis) [Homo sapiens]" (Base de données : "Reactome") |
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