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Quelques éléments à propos de la thérapie génique |
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1. Introduction 2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries 3. Exemple de produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne 4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies. 5. Liens Internet et références bibliographiques |
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1. Introduction La thérapie génique consiste à introduire dans nos cellules un gène, soit absent ou fonctionnant mal (déficits congénitaux), soit activant un processus de réparation (maladies vasculaires), soit inhibant directement ou après stimulation un processus pathologique. L'introduction du gène dans l'organisme nécessite des vecteurs inoffensifs : certains virus, ou des fragments d'ADN circulaires appelés plasmides analogues à ceux utilisés pour la fabrication de protéines recombinantes. Voir une animation didactique (page accueil "Transgene"). Les méthodes d'introduction de gènes chez les malades :
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2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries Une étude récente a révélé un mécanisme possible de mutagénèse des mitochondries montrant qu'une distribution particulière des nucléotides pourrait constituer la base de certaines maladies chez l'homme.
Le génome des mitochondries a une structure et un mode de transmission différents de ceux de l'ADN du noyau des cellules. Il possède également un taux de mutation plus rapide avec des changements 1000 fois plus fréquents. Cette particularité est spécialement intéressante car les mutations des mitochondries participent à une série de maladies humaines (maladies neurodégénératives, cardiaques et cancer). L'équilibre entre les 4 nucléotides (A, T, G et C) est très différent dans les mitochondries et les autres compartiments cellulaires. En particulier, la désoxy-guanine représente 5 à 10% du contenu en nucléotides du noyau alors qu'elle constitue 37 à 91% dans les mitochondries. Les déséquilibres de concentration des différents nucléotides sont la cause d'erreurs de la réplication. La fidélité des ADN polymérases in vitro a été testée pour différentes concentrations de nucléotides :
Ces résultats corroborent parfaitement les mutations mitochondriales observées dans les cardiomyopathies et les atteintes ophtalmiques externes progressives. Les transitions A-T en G-C représentent 55 à 62% des erreurs du génome mitochondrial. En conséquence, bien que les raisons de ce déséquilibre restent inconnues, la particularité des mitochondries peut représenter un élément clé pour les maladies humaines. Source :
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3. Exemple de produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne Produit MyoDys® de la société "Transgene" : produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne. Programme financé par l'Association Française contre les Myopathies (AFM) qui vise à suppléer le gène déficient par le gène sain administré dans les muscles. La production de MyoDys® est sous-traitée. |
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La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée au chromosome X, caractérisée par des délétions ou des mutations dans le gène de la dystrophine , conduisant à une dégénérescence progressive des muscles et généralement. Une forme moins sévère, de cette pathologie, la dystrophie musculaire de Becker (BMD), se caractérise généralement par une forme tronquée partiellement fonctionnelle de la dystrophine. |
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Description
du produit : MyoDys® est un plasmide
de 24 kb portant la séquence codante complète du
gène de la dystrophine sous le contr™le d'un promoteur sélectif
des tissus musculaires squelettique, lisse et cardiaque.
Mécanisme d'action : remplacement du gène défectueux dans les cellules malades grâce à la transfection par le plasmide MyoDys® portant le cDNA complet de la dystrophine. La protéine ainsi produite permet la préservation des fibres musculaires. Résultats cliniques : une étude de Phase I menée sur 9 patients (résultats communiqués le 5 juin 2003), a démontré la sécurité et l'expression de dystrophine après administration intramusculaire d'un plasmide pCMV-dystrophine. Une phase I/II est en préparation. Ci-contre, structure de la dystrophine de l'homme - Huang et al. (2000). Code accès : MMDB 14094 - Code accès : PDB 1EG4
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4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes dont les mutations, associées ou non à d'autres mutations et mécanismes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies. Source : Rapport sur Génomique et informatique - "L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique" (1999) F. Sérusclat - Sénateur |
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Chromosome 1 Cataracte congénitale |
Chromosome 2 Glaucome congénital |
Prédisposition
à la schizophrénie |
Chromosome 4
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Chromosome
5
Déficit de l'attention et hyperactivité Nanisme hypophysaire résistant à l'hormone de croissance Facteur de prédisposition à la sclérose en plaques Résistance aux corticoïdes (par défaut du récepteur) Prédisposition à la schistosomiase Perte progressive de l'audition |
Chromosome
6
Prédisposition à la schizophrénie Spondylarthrite ankylosante Système HLA d'histocompatibilité Hémochromatose Prédisposition à la sclérose en plaques Susceptibilité à la dyslexie Athérosclérose coronarienne |
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Chromosome
8
épilepsie précoce Maladie de Werner (vieillissement prématuré de l'enfant) Alopécie universelle héréditaire Prédisposition à la schizophrénie Prédisposition à l'épilepsie généralisée Goitre Convulsions néonatales familiales bénignes |
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Chromosome 9 Albinisme oculo-cutané / Mélanome cutané malin / Galactosémie (impossibilité pour les enfants de digérer le lait) / Hypomagnésémie / Hirsutisme / Système sanguin ABO / Intolérance au fructose |
Chromosome 10 Fente labiopalatine / épilepsie partielle avec manifestations auditives / Surdité de perception auditive / Vitiligo (dépigmentation locale de la peau) / Obésité sévère / Atrophie de la choraïde et de la rétine |
Chromosome 11 Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Thalassémie-béta (maladie de l'hémoglobine) / Drépanocytose (maladie du sang) / Aniridie (absence d'iris) / Surdité de perception dominante / Albinisme oculo-cutané / Hyperlipidémie complexe / Psychose maniaco-dépressive Arythmie cardiaque |
Chromosome 12 Prédisposition aux maladies inflammatoires de l'intestin / Rachitisme vitaminodépendant / Rachitisme vitaminorésistant (défaut dans le métabolisme de la vitamine D) / Hyperimmunoglobuline E et asthme / Diabète sucré non insulino-dépendant / Rougeur faciale à l'ingestion d'alcool / Phénylcétonurie (dépistée à la naissance par le test de GŸthrie) |
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Chromosome 13 Surdité dominante / Surdité récessive / Dystrophie musculaire de l'enfant / énurésie nocturne héréditaire / Cancer du sein à début précoce (gène BRCA2) / Rétinoblastome / Maladie de Wilson (ATPase transporteuse de cuivre entraînant une encéphalopathie) |
Chromosome 14 Prédisposition à l'atopie (eczéma) / Surdité de perception (débutant après l'acquisition du langage) / Maladie d'Alzheimer / Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Hyperthyroïdie congénitale / Prédisposition à la sclérose en plaques / Emphysème, hépatite néonatale et cirrhose |
Chromosome 15 Susceptibilité à la dyslexie / Albinisme oculo-cutané tyrosinase positif / Maladie de Marfan (membres longs et taille très haute avec altération du tissu conjonctif) / Athérosclérose coronarienne / Diabète sucré insulino-dépendant |
Chromosome 16 Psychose maniaco-dépressive |
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Chromosome
17
Prédisposition au cancer du sein (gène BCCR) Prédisposition à tous les cancers Asthme sévère Prédisposition au psoriasis Désinhibition, démence et amyotrophie Prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire (gène BRCA1) Prédisposition à la sclérose en plaques Risque d'infarctus du myocarde Nanisme hypophysaire Diabète sucré non insulino-dépendant |
Chromosome
18
Psychose maniaco-dépressive Obésité précoce, cheveux roux Myopie importante Prédisposition à la sclérose en plaques Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant Cancer du côlon |
Chromosome
19
Migraine hémiplégique Diabète sucré non insulino-dépendant résistant à l'insuline Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL) Crises migraineuses avec aura et lésions cérébrales Surdité de perception dominante Maladie d'Alzheimer à début tardif Athérosclérose coronarienne |
Chromosome
20 |
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Chromosome
21
Maladie d'Alzheimer Sclérose latérale amyotrophique Psychose maniaco-dépressive Syndrome de Down épilepsie myoclonique progressive |
Chromosome
22
Cardiopathies congénitales Syndrome de l'oeil de chat Prédisposition à la schizophrénie Autisme, retard mental Malabsorption du glucose et du galactose |
Chromosome X
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Chromosome Y
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| 5. Liens Internet et références bibliographiques |
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ORPHANET : serveur d'information sur les maladies rares et les médicaments orphelins en libre accès pour tous publics. "Online Mendelian Inheritance in Man" (OMIM) : Base de données sur les gènes humains et les maladies génétiques - Université John Hopkins (site miroir au NCBI). "The Human Gene Mutation Database" (HGMD) - Université de Cardiff. |
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Genethon (Evry) : centre de recherche et d'applications sur les thérapies géniques. Décrypthon : programme lancé par l'Association française contre les myopathies (AFM), le CNRS et la société d'informatique IBM. Association Française contre les Myopathies (AFM). Telethon |
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| Laboratoire de Thérapie Génique - Inserm UMR 649 - Nantes | |
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"Clonage des gènes" - Cours de R. Jalouzot - Université d'Angers et Réseau GENET "Vers une nouvelle voie de thérapie génique : les "enfants bulle" - Université P. et M. Curie - Jussieu - Paris |